AMBROGIO LAB

Comprendere i meccanismi di tumorigenesi guidati da KRAS

Progetti

L’omeostasi cellulare è controllata dalla via di segnalazione RAS-MAPK. Questa via è deregolata in numerose malattie umane, in particolar modo nei tumori, dove più del 50% dei casi possiede delle aberrazioni che iperattivano la via di segnalazione. In questo contesto, le mutazioni di KRAS sono tra le più frequentemente responsabili dello sviluppo dei tumori. L’inibizione terapeutica della via di segnalazione patogenetica KRAS-RAF-MAPK al fine di controllare la malattia nei pazienti oncologici, rappresenta ancora oggi una sfida impegnativa.
La Dottoressa Ambrogio ha contribuito in maniera significativa alla comprensione dei meccanismi di tumorigenesi guidati da KRAS nel cancro al polmone, focalizzandosi sugli stadi precoci della progressione tumorale in vivo (Ambrogio et al, Nature Medicine, 2016) e sulla caratterizzazione dei meccanismi di resistenza alla terapia nelle cellule tumorali mutate per KRAS (Ambrogio et al, Cell, 2018).
L’obiettivo della ricerca del laboratorio di Chiara Ambrogio è di caratterizzare in vitro e in vivo il “KRAS signalosome”, definito come un funzionale complesso proteico in grado di mettere a contatto con la membrana cellulare KRAS e i relativi effettori, modulatori ed adattatori. In termini di impatto traslazionale, la comprensione dei meccanismi che regolano la formazione del “KRAS signalosome” nei pressi della membrana è fondamentale per la scoperta di nuove strategie terapeutiche per il trattamento di tumori mutati per KRAS.
Altri progetti in via di sviluppo nel laboratorio comprendono l’epigenetica e le cellule inizianti tumori, studi in vivo per capire la rilevanza della localizzazione delle chinasi RAF nelle cellule cancerose, le vulnerabilità terapeutiche di specifiche isoforme di KRAS e approcci PROTAC per degradare KRAS.

Cercare la relazione causale tra epigenetica
ed eventi scatenanti tumori

Scoprire il contributo epigenetico al fenotipo maligno 
dei tumori avanzati guidati da KRAS

Caratterizzazione in vitro e in vivo
del KRAS signalosome

In termini di funzionalità dinamica e relative vulnerabilità perseguibili

Mysore VP *, Zhou Z *, Ambrogio C *, Wang Q, Okoro J, Jänne PA, Westover KD, Shan Y, Shaw DE. Structural model of a Ras-Raf signalosome . *equally contributed. bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.165266

Valutare il valore terapeutico dell’inibizione dell’associazione di KRAS in vivo

Creazione di un nuovo doppio condizionale GEMM guidato da KRAS per studiare il ruolo della dimerizzazione in vivo e la sua inibizione come nuova strategia terapeutica

Rilevanza della localizzazione delle chinasi RAF in membrana come caratteristica chiave per il sostegno dell’attività in vivo delle MAPK

Creazione di modelli GEMM dove le proteine RAF wild-type sono rimpiazzate da isoforme inducibili associate alla membrana per comprendere se una di queste mima il fenotipo della mutazione KRAS in vivo e/o è responsabile del processo tumorigenico specifico del tessuto

Studio delle differenze biochimiche e di segnalazione tra le varie isoforme mutate di KRAS

Decifrare le differenze tra le varie mutazioni attivanti KRAS in termini di vie di segnalazione a valle e sensibilità ai farmaci per contribuire ai potenziali criteri di stratificazione dei pazienti

Meccanismi di resistenza on-target e off-target agli inibitori G12C

Definire i meccanismi di resistenza agli inibitori G12V combinando la tecnologia anti-KRAS PROTAC e lo sreening farmacologico

Grazie a